В будущем на Земле истощились запасы полезных ископаемых, и человечество перенесло их добычу на другие планеты. Этим занимается корпорация Concordance Extraction Corporation (C.E.C.), которой для этой цели были созданы специальные космические корабли, «планетарные потрошители», способные перерабатывать планеты в ресурсы. Помимо этого, большой размах получила новая религия, юнитология, члены которой верят в перерождение после смерти.
Действие игры происходит в 2507 году, когда от одного из таких кораблей, USG «Ишимура», добывающего полезные ископаемые на планете Эгида-7, поступает сигнал бедствия, и C.E.C. высылает туда шаттл «Келлион» для выяснения обстоятельств. При попытке стыковки шаттл терпит крушение, и вся его команда оказывается на «Ишимуре», которая, как оказалось, имеет серьезные повреждения. Неожиданно на них нападают агрессивные создания, напоминающие ожившие человеческие трупы, которые убивают двух членов команды, оставив в живых только трех человек: старшего офицера Зака Хэммонда, техника Айзека Кларка и специалиста по компьютерным системам Кендру Дэниэлс. Они пытаются починить шаттл, но он взрывается, и принимается решение восстановить работоспособность «Ишимуры».
Во время работ по восстановлению выясняется, что напавшие на команду создания, некроморфы, были созданы из людей с помощью некоего Обелиска. Кроме того, с Кларком время от времени связывается его девушка, Николь Бреннан, которая работала на Ишимуре, а Дэниэлс видит своего умершего брата. Команде удается послать сигнал бедствия, который принимает военный корабль «Вэйлор», но до сближения с Ишимурой он, по случайности, принимает на борт челнок с некроморфом, который заражает весь его экипаж, и, потеряв управление, этот корабль врезается в Ишимуру. Выжившие решают активировать один из челноков, во время этой операции гибнет Хэммонд, а с Кларком связывается один из выживших членов экипажа Ишимуры, доктор Терренс Кейн, который объясняет, что для прекращения распространения заражения необходимо вернуть Обелиск, находящийся на корабле, на Эгиду-7. Кларк и Дэниэлс соглашаются на этот план.
Однако, после того, как Кларк помещает Обелиск на челнок, Дэниэлс убивает Кейна и покидает Ишимуру на челноке, объясняя, что настоящим ее заданием был захват Обелиска и возвращение его правительству. Сразу же после этого с Кларком связывается Николь и дает ему указания по возвращению челнока назад. Кларк возвращает челнок обратно, но Дэниэлс покидает его на небольшом шлюпе. Кларк вместе с Николь возвращают Обелиск на Эгиду-7, но здесь его настигает Дэниэлс. Она объясняет, что Николь была плодом воображения Кларка и показывает запись, в которой Николь совершает самоубийство. Дэниэлс снова пытается забрать Обелиск, но около челнока на нее и Кларка нападает огромное существо, Разум Роя, которое убивает ее и пытается убить Кларка. Сумев расстрелять его важные органы, Кларк нейтрализует существо и улетает с планеты. Улетев, Айзек вновь смотрит последнее послание Николь. Неожиданно он чувствует чьё-то присутствие. Сбоку на Айзека запрыгивает изуродованная Николь. Игра кончается.